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La memoria de Leonard, un investigador de una agencia de seguros, está irreversiblemente dañada debido a un golpe sufrido en la cabeza, cuando intentaba evitar el asesinato de su mujer: éste es el último hecho que recuerda del pasado. La memoria reciente la ha perdido: los hechos cotidianos desaparecen de su mente en unos minutos. Así pues, para investigar y vengar el asesinato de su esposa tiene que recurrir a la ayuda de una cámara instantánea y a las notas tatuadas en su cuerpo.